Лекарственная терапия аутоиммунного гепатита, препараты, схемы лечения

Аутоиммунный гепатит лечится иммуносупрессантами. К ним относятся классические системные глюкокортикоидные препараты преднизон и преднизолон, современный локально действующий препарат будезонид(его эффективность пока еще изучается в клинических исследованиях). Уже на протяжении ряда лет оправдала себя комбинация азатиоприна и преднизолона, в то время как применение азатиоприна в виде монотерапии оказалось неэффективным. Резервными препаратами, применяемыми в случаях неэффективности обычно использующихся лекарственных средств, являются циклоспорин А (ЦсА), такролимус (FK506), микофенолата мофетил (ММФ) и цитостатики. В лечении больных, резистентных к терапии, или пациентов с терминальной стадией заболевания методом выбора следует считать пересадку печени. Однако обычно аутоиммунный гепатит достаточно хорошо поддается консервативной терапии.

Начальная терапия

Поскольку все иммуносупрессивные препараты обладают побочными эффектами, лечение проводится лишь у тех пациентов, у которых его целесообразность однозначно превосходит риск возникновения побочных реакций. Лечение считается абсолютно показанным лишь больным с тяжелым прогрессирующим течением заболевания, при котором отмечаются 10-кратное, по сравнению с нормой, повышение активности трансаминаз или ее 5-кратное повышение при одновременном двукратном, по сравнению с нормой, увеличении уровня гаммаглобулинов. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживаются густые круглоклеточные инфильтраты в перипортальных полях, ступенчатые и/или мостовидные некрозы. Поскольку больные со сформировавшимся циррозом хорошо отвечают на проводимое лечение, оно назначается при активном воспалении. Сказанное относится и к больным с умеренно выраженными признаками декомпенсации или же после состоявшегося кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Хотя целесообразность проведения лечения у больных с малоактивным и малопрогрессирующим течением аутоиммунного гепатита остается недоказанной (применительно кдальнейшему прогрессированию и ожидаемой продолжительности жизни), иммуносупрессивная терапия с применением низких доз препаратов позволяет существенно улучшить их общее самочувствие и качество жизни.

Первичная терапия аутоиммунного гепатита - назначение преднизона или преднизолона. Эффективность этих препаратов одинакова, однако преднизон до начала своего действия в печени предварительно превращается в преднизолон. Если диагноз аутоиммунного гепатита вызывал до начала терапии сомнения, то эффективность пробного назначения глюкокортикоидов подтверждает правильность его постановки.

Лечение начинается с суточной дозы 60 мг в течение 1 недели. В дальнейшем эта доза постепенно снижается (по 10 мг в неделю) до 30 мг в сутки. Последующее снижение дозы происходит более плавно (по 5 мг в неделю). Таким образом, через 6 недель лечения поддерживающая доза составляет 8-10 мг в сутки. В отдельных случаях удается снизить дозу до 5 мг в сутки (и даже менее) без возникновения рецидива. Снижение дозы должно проводиться под контролем основных лабораторных печеночных проб и корректироваться в зависимости от их показателей.

У детей начальная суточная доза должна составлять 2 мг/кг массы тела, поддерживающая - 5 мг в сутки. Дети отвечают на терапию глюкокортикоидами так же же хорошо, как и взрослые. Однако при развитии острой печеночной недостаточности глюкокортикоиды эффективны лишь при лечении взрослых, но не детей. Тогда детям показана срочная пересадка печени. Причины неодинакового ответа на глюкокортикоидную терапию остаются не ясными.

Если на фоне терапии преднизоном (преднизолоном) происходит повторное повышение уровня трансаминаз (причем когда применяемые дозы еще не достигли поддерживающих), то либо вновь возвращаются к предыдущей более высокой дозе глюкокортикоидов, либо сочетают прием глюкокортикоидов с азатиоприном в дозе 1 мг/кг массы тела. К комбинированной терапии прибегают и в тех случаях, если на фоне начальной монотерапии глюкокортикоидами рано возникают побочные эффекты лекарственных препаратов.

Комбинированная терапия преднизоном (преднизолоном) и азатиоприном может проводиться сразу же, поскольку преднизон (преднизолон) назначается в более низкой начальной дозе и риск побочных эффектов уменьшается. Указанные препараты усиливают действие друг друга. Начальная доза азатиоприна у взрослых составляет 50 мг в сутки и может быть повышена до 100 мг в сутки (1-1,5 мг/кг массы тела). Детям азатиоприн назначается по 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки.

В настоящее время получены предварительные результаты применения локально действующего кортикостероидного препарата будезонида. Будезонид, назначавшийся в течение 6 недель 13 больным, способствовал достоверному снижению уровня трансаминаз и IgG. Концентрация кортизола в плазме на фоне лечения не изменялась, побочные эффекты встречались редко и были слабо выражены. Максимальные дозы будезонида составляли 6-8 мг в сутки и снижались затем до поддерживающих доз (2-6 мг в сутки). Эти результаты были подтверждены исследованиями, проведенными у 12 пациентов с аутоиммунным гепатитом, которые показали, что применение будезонида в дозе 9 мг в сутки способствует возникновению ремиссии и сопровождается низкой частотой побочных эффектов.

Поддерживающее лечение в фазе ремиссии

Если начальная терапия привела к ремиссии, то лечение больных должно быть продолжено, иначе у 80-90% пациентов в течение первого года отмечается рецидив. При поддерживающей терапии необходимо назначение как можно меньших доз, что удается добиться с помощью сочетанного применения преднизона (преднизолона) и азатиоприна. В пользу комбинированного лечения свидетельствует и более высокая эффективность данной тарапии. Так, при проведении в течение 18 месяцев комбинированной терапии ремиссия сохраняется более чем у 90% больных, при проведении монотерапии - лишь у 60%.

Поддерживающая терапия в фазе ремиссии должна продолжаться 2-4 года, хотя в наших наблюдениях встречались больные, у которых полная ремиссия достигалась спустя 5 и более лет. Регулярное контрольное обследование и лечение имевшегося исходно или индуцированного глюкокортикоидами остеопороза позволяют проводить длительную поддерживающую терапию без риска развития осложнений.

В случае сохранения ремиссии на фоне поддерживающей терапии дозу преднизона (преднизолона) можно снижать (по миллиграммам) не ранее, чем через 2 года с момента начала ее проведения. Если снижение дозы сопровождается ухудшением лабораторных печеночных проб, возвращаются к первоначальной дозе. При повторном достижении ремиссии с последующим повторным рецидивом, проводят длительное лечение меньшими дозами.

У некоторых больных длительная поддерживающая терапия преднизоном (преднизолоном) или азатиоприном в период ремиссии чревата риском развития осложнений. В таких случаях оправдана попытка проведения монотерапии тем или иным препаратом. Это целесообразно у молодых женщин детородного возраста, у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом или выраженным остеопорозом. Если у них в течение года сохраняется ремиссия заболевания, то достаточно монотерапии азатиоприном в дозе 2 мг/кг массы тела. Учитывая, что эта доза достаточно высока, следует учитывать возможность возникновения побочных эффектов.